La Malattia Renale Cronica nei Pazienti con Diabete: gli studi dell’Associazione Medici Diabetologi

La disponibilità di un enorme database da parte dell’Associazione Medici Diabetologi (AMD) ha permesso in questi ultimi anni di esplorare diversi aspetti epidemiologici e patogenetici del danno renale sia nei pazienti affetti da diabete di tipo 2 che in quelli affetti da diabete di tipo 1.

Uno studio recentemente pubblicato dai ricercatori di AMD ⁽¹⁾ ha indagato l’effetto del controllo della pressione arteriosa sull’incidenza di malattia renale cronica nel diabete tipo 2. Nel corso di 4 anni di follow-up in pazienti diabetici e ipertesi afferenti ad oltre 100 centri antidiabetici, i ricercatori AMD hanno potuto dimostrare che i pazienti che raggiungono stabilmente valori di pressione inferiori a 140/85 (130/80 in presenza di proteinuria) riducono significativamente il rischio di sviluppare nefropatia. In particolare l’incidenza di micro e macro albuminuria si riduce significativamente nell’arco di quattro anni in presenza di un controllo pressorio ottimale, mentre l’effetto sulle variazioni del filtrato glomerulare sono meno marcate. Questi risultati sono particolarmente importanti poiché ottenuti in condizioni “real life”, in pratica quelle che il medico di medicina generale o lo specialista affrontano tutti i giorni nella loro pratica clinica.
In un ulteriore studio longitudinale ⁽²⁾ da poco pubblicato sulla rivista Diabetes Metabolism and Obesity è stato evidenziato che non solo i valori assoluti ma anche la variabilità nel tempo di alcuni importanti fattori di rischio renale come la pressione arteriosa, l’emoglobina glicata, il colesterolo LDL e l’uricemia possono influire in modo sfavorevole sull’insorgenza di malattia renale cronica. Studi specifici dovranno ora valutare come poter intervenire farmacologicamente per limitare gli effetti prognostici negativi di questo fenomeno.

Un studio cross-sectional ⁽³⁾, sempre condotto dai ricercatori AMD, ha valutato in Italia, tra il 1 Gennaio 2004 e il 31 Dicembre 2011, un’ampia popolazione di pazienti (n=20,464) affetti da Diabete mellito di tipo 1 (DMT1). L’obiettivo di tale studio era quello di indagare, in condizioni di real-life, la proporzione di pazienti diabetici affetti da malattia renale cronica o dalle sue componenti, i.e. albuminuria e riduzione dell’eGFR, ed i fattori di rischio clinici ad essi associati. Lo studio ha documentato come in tale popolazione di pazienti con DMT1, con età media di 46 anni e durata media di malattia di 19 anni, il 23.5% era affetto da malattia renale cronica e che per ogni incremento dell’1% dell’emoglobina glicosilata, espressione del grado di controllo glicemico, vi era un aumento del 24% della comparsa di albuminuria e/o riduzione del filtrato glomerulare. I pazienti con malattia renale cronica erano soprattutto di sesso maschile, più anziani (OR=1.14, 95%CI: 1.10-1.18) e con una durata del diabete più lunga rispetto ai pazienti senza malattia renale cronica (CKD) (OR=1.05, 95%CI:1.03-1.07). La CKD si associava oltre che ad un controllo glicemico peggiore, anche ad un profilo lipidico più aterogenico (alto valore di trigliceridi e basso di HDL), ad alti valori di acido urico e a valori di pressione arteriosa sistolica più elevati. La frequenza di albuminuria e riduzione del filtrato glomerulare era rispettivamente 19.5% e 8.1%. Si può pertanto affermare che la presenza di malattia renale cronica per i pazienti affetti da DMT1 implica un profilo cardiovascolare sfavorevole. Inoltre le componenti della CKD mostravano, almeno in parte, caratteristiche cliniche differenti: infatti, mentre il sesso maschile, la retinopatia e il fumo si correlavano ad albuminuria, il sesso femminile si correlava a basso eGFR.

Un altro studio, prospettico ⁽⁴⁾, condotto sempre dai ricercatori AMD, ha valutato la storia naturale della disfunzione renale in un follow-up di 5 anni, in un ampio campione di pazienti adulti affetti da DMT1, con l’obiettivo di identificare i fattori di rischio predittivi di malattia renale cronica e delle sue componenti (riduzione di eGFR e albuminuria), in condizioni di real-life. Sono stati valutati 2,656 pazienti con DMT1, con età media di 44 anni, durata media di malattia di 17 anni, aventi funzionalità renale preservata al basale. In un periodo di osservazione di 5 anni, il 21% dei pazienti ha sviluppato CKD, il 4.3% una riduzione dell’eGFR e il 18% albuminuria. I pazienti che hanno sviluppato la malattia renale cronica o una delle sue componenti mostravano un profilo clinico e metabolico peggiore: erano infatti più anziani, con una storia di diabete più lunga, un controllo glicemico peggiore, valori di pressione arteriosa sistolica, LDL e trigliceridi più elevati. Dunque pazienti con DMT1 e un profilo di rischio cardiovascolare sfavorevole presentavano un maggior rischio di sviluppare CKD. Inoltre le 2 maggiori componenti della CKD, ovvero il ridotto eGFR e l’albuminuria, pur avendo in comune differenti fattori predittivi di rischio, presentavano anche altre variabili differenti, predittive di uno ma non dell’altro, da tenere in considerazione quando si descrive il profilo di rischio di ogni singolo paziente. Infatti, durata maggiore del diabete, scarso controllo glicemico, elevati livelli di LDL e trigliceridi erano correlati alla comparsa di albuminuria; invece l’età e la presenza al baseline di valori di eGFR compresi tra 90 e 60 ml/min/1.73 m2 si correlavano alla riduzione di eGFR. Questi risultati supportano la teoria secondo cui albuminuria e riduzione dell’eGFR non necessariamente riflettono gli stessi meccanismi fisiopatologici nel DMT1. Lo scarso controllo glicemico sembra giocare un ruolo fondamentale nell’aumentare il rischio di sviluppare CKD, con delle caratteristiche specifiche. Infatti, mentre nell’analisi univariata aumentati livelli di HbA1c si associano ad un maggior rischio di CKD ed entrambe le sue componenti, l’analisi multivariata invece mostra un maggior rischio del 13% di sviluppare CKD e del 16% di sviluppare albuminuria per ogni incremento dell’1% del valore di HbA1c. Non si riscontra invece nessuna associazione statisticamente significativa tra controllo glicemico e riduzione dell’eGFR. Questo risultato supporta l’importante ruolo del controllo glicemico come fattore di rischio per l’instaurarsi dell’albuminuria nel paziente con DMT1, ma non per la riduzione dell’eGFR. Allo stesso modo, i trigliceridi risultano fortemente correlati con l’instaurarsi dell’albuminuria, ma non della riduzione dell’eGFR.

Ad oggi, solo pochi grandi studi si sono occupati di valutare l’impatto dell’età e della riduzione della funzionalità renale sull’utilizzo dei farmaci antiperglicemizzanti (AHA), ed in particolar modo della metformina, in condizioni di real-life. Pertanto i ricercatori AMD hanno utilizzato il loro ampio database per analizzare i modelli di prescrizione degli AHA nella pratica clinica del contesto italiano, tenendo conto dell’età e della funzionalità renale e valutare la qualità delle cure tramite uno score validato, i.e. il Q score ⁽⁵⁾. La popolazione in studio consisteva in 157,595 pazienti affetti da DMT2, con età media di 68 anni e durata media di malattia di 11 anni. La percentuale di pazienti in trattamento con metformina si riduceva con l’età e parallelamente alla riduzione del filtrato glomerulare, sebbene il 15.3% dei pazienti con eGFR al di sotto di 30 ml/min/1.73 m2 ancora fosse in trattamento con la stessa metformina. Allo stesso modo l’utilizzo di sulfaniluree/repaglinide si riduceva parallelamente alla riduzione del filtrato glomerulare, ma una larga percentuale, i.e. 34.3%, di pazienti più anziani e con disfunzione renale severa era ancora in trattamento con questi farmaci, con largo rischio quindi di ipoglicemie severe. E’ giusto inoltre sottolineare che circa la metà dei pazienti più anziani, con età media di circa 80 anni, raggiungeva livelli di HbA1c inferiori al 7%. Pertanto, sebbene per questa categoria di pazienti le linee guida suggeriscano un controllo glicemico meno intensivo, questo studio ha dimostrato come tali pazienti siano evidentemente overtrattati. Questi dati indicano quindi la persistenza di un significativo grado di inappropriatezza nella prescrizione di farmaci antiperglicemizzanti, dovuto probabilmente all’inerzia terapeutica o al non utilizzo delle linee guida da parte di molti specialisti del settore. Si rendono necessarie quindi azioni che aiutino ad implementare l’utilizzo delle nuove classi di AHA oggi in commercio, specialmente per pazienti diabetici anziani e affetti da disfunzione renale.

Bibliografia:

(1) Blood pressure status and the incidence of diabetic kidney disease in patients with hypertension and type 2 diabetes. De Cosmo S, Viazzi F, Piscitelli P, Giorda C, Ceriello A, Genovese S, Russo G, Guida P, Fioretto P, Pontremoli R; AMD-Annals Study Group. J Hypertens. 2016 Oct;34(10):2090-8

(2) Variability in HbA1c, blood pressure, lipid parameters and serum uric acid and risk of development of chronic kidney disease in type 2 diabetes. Ceriello A, De Cosmo S, Rossi MC, Lucisano G, Genovese S, Pontremoli R, Fioretto P, Giorda C, Pacilli A, Viazzi F, Russo G, Nicolucci A; AMD-Annals Study Group. Diabetes Obes Metab. 2017 Apr 21.

(3) Pacilli A, Viazzi F, Fioretto P, Giorda C, Ceriello A , Genovese S, Russo G, Guida P, Pontremoli R, De Cosmo S; AMD-Annals Study Group. Epidemiology of diabetic kidney disease in adult patients with type 1 diabetes in Italy: The AMD-Annals initiative. Diabetes Metab Res Rev. 2017 May;33(4). doi: 10.1002/dmrr.2873. Epub 2017 Jan 10.

(4) Piscitelli P ,Viazzi F, Fioretto P, Giorda C, Ceriello, Genovese S, Russo G, Guida P, Pontremoli R & De Cosmo S. Predictors of chronic kidney disease in type 1 diabetes: a longitudinal study from the AMD Annals initiative. Sci Rep. 2017 Jun 12;7(1):3313. doi: 10.1038/s41598-017-03551-w.

(5) Sandro Gentile S, Piscitelli P, Viazzi F, Russo G, Ceriello A, Giorda C, Guida P, Fioretto P, Pontremoli R, Strollo F, De Cosmo S and the AMD-Annals Study Group. Antihyperglycemic treatment in patients with type 2 diabetes in Italy: the impact of age and kidney function. Oncotarget 2017 (in press).