Metabolismo, diabete e obesità: che cosa cambia con i nuovi farmaci?

Per molto tempo il trattamento del diabete di tipo 2 e dell’obesità si è basato esclusivamente sulla correzione dello stile di vita e su terapie farmacologiche con obiettivi molto circoscritti. Oggi il paradigma è fortemente mutato: la ricerca sta cambiando prospettiva con lo studio e la messa in commercio di nuovi farmaci che agiscono sui meccanismi che regolano la glicemia, l’appetito e il senso di sazietà, con effetti benefici anche su cuore, rene e cervello, consentendo in molti pazienti risultati importanti non solo sul peso, ma sul rischio cardiometabolico nella sua complessità.

Ma come funzionano queste terapie? Chi può beneficiarne? E perché non devono essere considerate una scorciatoia per dimagrire? Ne parliamo con il dr. Cesare Berra, direttore del dipartimento cardiovascolare e metabolico dell’IRCCS MultiMedica.

Dottor Berra, partiamo dal principio: che cosa intendiamo quando parliamo di metabolismo e perché è così importante per la nostra salute?

Il metabolismo è l’insieme dei processi attraverso i quali il nostro organismo utilizza i nutrienti per ottenere energia indispensabile a mantenere le proprie funzioni vitali. Grazie alla corretta interazione tra i nostri differenti organi (cervello, fegato, pancreas, reni) l’utilizzo di zuccheri grassi e proteine viene orientato a consentire attività dalle più semplici alle più complesse del nostro organismo.

Quando questi processi si alterano, possono svilupparsi condizioni patologiche come l’insulino-resistenza, il diabete di tipo 2 e l’obesità, che spesso coesistono e si influenzano reciprocamente. Il tessuto adiposo in eccesso, soprattutto quando si accumula a livello addominale e viscerale, viene a formare un tessuto disfunzionale che può provocare uno stato infiammatorio cronico coinvolgendo sia ormoni (insulino-resistenza) sia organi (endotelio, vasi, cuore) all’origine di molte  malattie croniche cardiovascolari cerebrovascolari e renali .

È importante comprendere questo aspetto perché ci aiuta a superare una visione semplicistica, nella quale il controllo del peso dipende esclusivamente dalla volontà individuale. Genetica, ormoni, ambiente, sonno, alimentazione e attività fisica concorrono tutti a determinare il nostro equilibrio metabolico.

Negli ultimi anni si parla moltissimo di farmaci come semaglutide e tirzepatide. Che cosa hanno di diverso rispetto alle terapie tradizionali?

La novità consiste nella possibilità di intervenire su alcuni dei meccanismi ormonali che regolano il rapporto tra alimentazione, glicemia e senso di fame, oltre che agire sulla protezione di cuore, cervello, reni e prevenire malattie croniche come il diabete nel caso vengano utilizzate per la terapia dell’obesità.

La semaglutide appartiene alla classe degli agonisti del recettore del GLP-1, un ormone prodotto dall’intestino in risposta all’assunzione di cibo. Questi farmaci stimolano la secrezione di insulina quando la glicemia aumenta, contribuiscono a ridurre la secrezione di glucagone e agiscono anche sui meccanismi che regolano l’appetito e la sazietà. Rallentano inoltre lo svuotamento gastrico, soprattutto nelle fasi iniziali del trattamento. Non da ultimo, è ampiamente provato che riducono lo stato infiammatorio cronico provocato proprio dalle malattie metaboliche.

La tirzepatide agisce su due sistemi ormonali, quelli del GLP-1 e del GIP, potenziando la regolazione della glicemia e influenzando il controllo dell’appetito.

Il risultato è un approccio più integrato: non si interviene soltanto sul valore della glicemia, ma anche su alcuni meccanismi che contribuiscono all’eccesso di peso e al rischio cardio-metabolico.

I risultati degli studi clinici sono davvero così significativi?

Sì, e rappresentano uno dei cambiamenti più importanti nella terapia dell’obesità degli ultimi anni. È però essenziale distinguere i risultati ottenuti negli studi clinici da quelli che ciascun paziente può aspettarsi nella pratica quotidiana.

Nello studio STEP 1, pubblicato sul New England Journal of Medicine, gli adulti con sovrappeso o obesità trattati con semaglutide alla dose studiata per la gestione del peso hanno perso in media circa il 15% del peso corporeo in 68 settimane, contro circa il 2% nel gruppo trattato con placebo. Tutti i partecipanti avevano ricevuto anche indicazioni sullo stile di vita. Ancora più significativo, lo studio SELECT al quale ha partecipato anche il nostro istituto, che, a parità di altri farmaci assunti, ha mostrato una riduzione del 20% degli eventi cardiovascolari in soggetti affetti da sovrappeso e obesità trattati con semaglutide verso chi non assumeva il farmaco .

Per la tirzepatide, lo studio SURMOUNT-1 ha documentato, dopo 72 settimane, riduzioni medie del peso comprese tra circa il 15% e il 21%, a seconda della dose, rispetto a circa il 3% con placebo, sempre nell’ambito di un intervento sullo stile di vita.

Sono risultati clinicamente rilevanti, ma non costituiscono una promessa individuale: la risposta varia da persona a persona e dipende da diversi fattori, tra cui condizioni di partenza, dose, tollerabilità e continuità della terapia.

Questi farmaci sono nati per il diabete oppure per dimagrire? E sono indicati per tutti?

È importante distinguere le indicazioni terapeutiche, perché la stessa molecola può essere utilizzata, con specifiche formulazioni e dosaggi, per obiettivi differenti.

Nel diabete di tipo 2, studi clinici importanti in oltre 10 anni hanno evidenziato come queste terapie aiutano a migliorare il controllo glicemico e possono favorire anche una riduzione del peso oltre che del rischio di malattie cardiache cerebrali e renali.

Nell’obesità, il trattamento farmacologico viene valutato in presenza di criteri clinici specifici, generalmente un indice di massa corporea pari o superiore a 30 oppure pari o superiore a 27 in presenza di patologie associate al peso, secondo l’indicazione autorizzata del singolo medicinale.

Non sono quindi farmaci destinati a chiunque desideri perdere qualche chilo. La decisione deve tenere conto della storia clinica, delle eventuali patologie concomitanti, degli altri medicinali assunti e degli obiettivi realistici del trattamento.

La scelta della molecola, della dose e della durata della terapia spetta al medico, che deve anche verificare nel tempo efficacia e tollerabilità.

Si sente dire che questi medicinali permettono di dimagrire senza fatica. Quali sono i limiti e gli effetti indesiderati da conoscere?

È una rappresentazione fuorviante. Devo sempre ricordare che il farmaco non rappresenta una scorciatoia ma un ottimo alleato di una terapia dietetica personalizzata e equilibrata. Questi medicinali possono essere molto efficaci, ma non sono privi di effetti indesiderati e non sostituiscono un percorso di cura.

I disturbi più frequenti sono di natura gastrointestinale: nausea, vomito, diarrea, stitichezza e senso di pienezza. In genere possono essere più evidenti all’inizio del trattamento o durante gli aumenti di dose. Esistono inoltre rischi specifici e controindicazioni che il medico deve valutare sulla base della storia clinica e delle informazioni ufficiali del singolo prodotto.

Un altro aspetto importante riguarda la composizione corporea: quando si perde molto peso, non si riduce soltanto la massa grassa, ma può diminuire anche la massa magra; questo però indipendentemente dalla strategia utilizzata (dieta, dieta+farmaci, chirurgia). Un’alimentazione adeguata, un apporto proteico appropriato e l’attività fisica, in particolare gli esercizi di forza quando compatibili con le condizioni individuali, contribuiscono a preservare la massa muscolare.

Infine, l’interruzione del trattamento può essere seguita da un recupero del peso. L’obesità è una patologia cronica e, quando indicata, la terapia va considerata all’interno di una strategia di lungo periodo, con controlli regolari e obiettivi condivisi con il medico.

Quindi alimentazione equilibrata e attività fisica rimangono indispensabili?

Assolutamente sì. I farmaci non rendono superfluo lo stile di vita: possono aiutare a modificare meccanismi biologici che rendono difficile perdere peso e mantenerlo, ma i risultati migliori si perseguono attraverso un approccio integrato.

Questo significa costruire un’alimentazione sostenibile, adeguata alle esigenze nutrizionali individuali, mantenersi attivi, curare il sonno e monitorare nel tempo i principali parametri metabolici.

Non esiste una dieta universale né un programma di attività fisica adatto a tutti. Per chi convive con diabete, obesità o altre patologie, è particolarmente importante che le indicazioni siano concordate con i professionisti sanitari.

Quali benefici possiamo aspettarci, da queste nuove famiglie di farmaci, oltre alla perdita di peso e al miglioramento della glicemia?

Il vantaggio potenziale è che il trattamento del rischio metabolico non si esaurisce nella bilancia o nel valore dell’emoglobina glicata. In pazienti selezionati, alcune molecole hanno dimostrato benefici anche su esiti clinici importanti.

Per esempio, il precedentemente citato studio SELECT ha dimostrato che, in persone con sovrappeso o obesità, malattia cardiovascolare già documentata e senza diabete, Semaglutide ha ridotto del 20% il rischio relativo di eventi cardiovascolari maggiori — morte cardiovascolare, infarto non fatale o ictus non fatale — rispetto al placebo.

Questo risultato è particolarmente rilevante perché dimostra che, in determinate popolazioni, il beneficio può andare oltre la riduzione del peso.

Occorre tuttavia evitare generalizzazioni: i risultati dipendono dalla molecola utilizzata, dalla popolazione studiata e dalle condizioni cliniche. Non tutti i farmaci hanno dimostrato gli stessi benefici per tutti gli esiti. Per questo la valutazione deve essere sempre individualizzata.

Qual è, in definitiva, il messaggio più importante per chi desidera prendersi cura del proprio metabolismo?

Non aspettare che compaiano complicanze per occuparsi della propria salute metabolica. Un aumento progressivo del peso, la circonferenza addominale elevata, una glicemia alterata o una familiarità per diabete di tipo 2 sono elementi che meritano attenzione, anche quando ci si sente bene.

Oggi disponiamo di strumenti diagnostici e terapeutici più efficaci rispetto al passato, ma la vera opportunità consiste nel riconoscere precocemente i fattori di rischio e costruire un percorso personalizzato.

L’obiettivo non è semplicemente perdere peso o inseguire un valore ideale sulla bilancia. È migliorare la salute nel suo insieme, ridurre il rischio di complicanze e mantenere nel tempo una buona qualità di vita. Ed è proprio in questa direzione che si muove la moderna medicina metabolica.